Туберкулез и микобактериозы остаются значимыми инфекционными угрозами, ежегодно приводя к миллионам новых случаев заболевания, высоким показателям смертности и инвалидизации. Ситуацию с туберкулезом, вызванным микобактериями туберкулезного комплекса, усугубляет распространение штаммов с множественной и широкой лекарственной устойчивостью, что снижает эффективность стандартной терапии. Очевидна необходимость поиска новых подходов к контролю микобактериальных инфекций. Особый интерес в этом контексте представляют микобактериофаги — вирусы, инфицирующие микобактерии. Попытки терапевтического применения микобактериофагов были предприняты еще в начале 1980х гг. Важным событием стало опубликованное в 2019 г. сообщение о первом успешном применении микобактериофагов, в том числе генетически модифицированных, для лечения инфекции, вызванной Mycobacterium abscessus, у пациента с муковисцидозом. Однако, несмотря на значительный прогресс, использование микобактериофагов в диагностике и терапии по-прежнему ограничено.

Разнообразие микобактериофагов

Все известные на сегодняшний день микобактериофаги относятся к хвостатым фагам с двухцепочечной ДНК. Современная классификация микобактериофагов включает 40 кластеров, обозначенных буквами алфавита, 15 из которых разделены на субкластеры, а также 3 синглтона — фагов, не демонстрирующих достаточного уровня сходства ни с одной из существующих групп. Морфологически большинство микобактериофагов относятся к сифовирусам, характеризующимся длинными несократимыми хвостами и изометрическими икосаэдрическими головками. По типу жизненного цикла микобактериофаги делятся на литические и умеренные, при этом последние преобладают: фаги как минимум 21 кластера способны к лизогении или имеют умеренных представителей. Отдельного внимания заслуживает фаг Arbat, демонстрирующий крайне низкий уровень сходства с известными микобактериофагами и обладающий крупнейшим геномом. Эти особенности делают его перспективным объектом для дальнейшего структурного и функционального анализа.

Фаготерапия при микобактериальной инфекции

Наиболее изученные фаги, способные эффективно лизировать M. tuberculosis, характеризуются лизогенным жизненным циклом, что ограничивает их прямое терапевтическое применение. Ограниченность природных литических фагов, активных против патогенных микобактерий, определяет необходимость применения двух взаимодополняющих стратегий: создание фаговых коктейлей и получение литических производных умеренных фагов методами генной инженерии. Комбинирование нескольких генетически различающихся фагов в коктейль позволяет одновременно взаимодействовать с разными мишенями на поверхности микобактерий, снижая вероятность возникновения резистентности и обеспечивая устойчивый литический эффект. Для формирования таких коктейлей учитываются спектры литической активности, профили перекрестной резистентности и комплементарность механизмов инфицирования.

Одним из примеров практической реализации этого подхода является полученный в России литический вариант фага Yasnaya Polyana. В 2024 г. при лечении тяжелой, резистентной к антибиотикам инфекции, вызванной смесью морфотипов M. abscessus, фаговая терапия оказала синергическое действие с меропенемом, приведя к улучшению состояния пациента. При лечении инфекции, вызванной M. abscessus у 26-летнего пациента с муковисцидозом, 18-месячная внутривенная фаготерапия в комбинации с антибиотиками позволила устранить инфекцию, несмотря на иммунологическую нейтрализацию одного компонента коктейля, что создало условия для успешной трансплантации легких. Полученные данные указывают на необходимость дальнейшего изучения иммуногенности фаговых препаратов и оптимизации режимов их введения. В случае диссеминированной кожной инфекции, вызванной Mycobacterium chelonae, у пациента с серонегативным артритом комбинированное лечение (фаги + антибиотики + хирургическая санация) привело к значительному регрессу кожных поражений.

Однако, данные относительно клинической эффективности фаготерапии в отношении M. tuberculosis остаются крайне ограниченными. На сегодняшний день отсутствуют документально подтвержденные случаи целенаправленной фаготерапии легочного туберкулеза у человека. Это связано с рядом фундаментальных ограничений, ключевыми среди которых являются внутриклеточная локализация возбудителя, затрудняющая доступ фагов, наличие плотной клеточной стенки, снижающей эффективность инфицирования, а также формирование специфических гранулематозных структур, создающих физический и иммунологический барьер для терапевтических агентов. Таким образом, несмотря на обнадеживающие результаты доклинических исследований, переход фаготерапии туберкулеза в область клинической практики требует преодоления этих препятствий.

Тем не менее, авторы сообщения подчеркивают, что бактериофаги — инструмент с огромным потенциалом, способный произвести революцию в лечении и диагностике бактериальных инфекций. Их уникальные свойства, такие как специфичность действия, способность уничтожать биопленки и адаптация к изменяющимся условиям, делают их перспективной альтернативой в условиях растущей проблемы устойчивости к антибиотикам.